• Главная /
  • Клиника /
  • Клинические исследования /

    • Критерии включения в клиническое исследование CA41705

    Для включения в исследование пациенты должны соответствовать следующим критериям:
     
    Критерии невключения
    В это исследование не должны включаться пациенты, соответствовавшие любому из нижеследующих критериев:
    Беременные или кормящие грудью женщины, или женщины, планирующие беременность во время проведения исследования или в течение 18 месяцев после последнего получения обинутузумаба или в течение 6 недель после последнего получения микофенолата мофетила
    У женщин, способных к рождению детей, должны быть отрицательные результаты теста на беременность по моче во время скрининга. Положительные результаты такого теста должны быть подтверждены с помощью теста на беременность по сыворотке крови
    Тяжелая почечная недостаточность, установленная по расчетной скорости клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2 (при расчете по формуле CKD-EPI) или необходимость в гемодиализе, или в трансплантации почки
    Склероз >50% клубочков по данным биопсии почки
    Наличие быстропрогрессирующего гломерулонефрита, определяемое по любому из следующих критериев:
    Образование "серпов" в ≥50% клубочков по данным биопсии почки
    Стойкое повышение концентрации креатинина в сыворотке крови в течение 2 месяцев перед скринингом
    По мнению Исследователя у пациента имеется быстропрогрессирующий гломерулонефрит
    Получение любой запрещенной к применению терапии:
    Любая   анти-CD20   терапия, такая   как   ритуксимаб,   окрелизумаб   или обинутузумаб менее чем за 9 месяцев до скрининга или во время скрининга
    Если анти-CD20 терапия была получена в периоде от 9 до 12 месяцев до скрининга, то концентрация периферических CD19+ В-лимфоцитов должна быть ≥25 клеток/мкл
    Циклофосфамид, такролимус, циклоспорин или воклоспорин в течение 2 месяцев до скрининга или во время скрининга
    Любая биологическая терапия (помимо анти-CD20 терапии), такая как белимумаб, устекинумаб, анифролумаб, секукинумаб, атацисепт и другие аналогичные препараты в течение 2 месяцев до скрининга или во время скрининга
    Пероральные ингибиторы янус-ассоциированной киназы (JAK), тирозинкиназы Брутона (BTK) или тирозинкиназы-2 (TYK2), в том числе барицитиниб, тофацитиниб, упадацитиниб, филготиниб, ибрутиниб или фенебрутиниб, или любой иной исследуемый препарат в течение 2 месяцев до скрининга или во время скрининга
    Получение любой живой вакцины в течение 28 дней до скрининга или во время скрининга
    Тяжелая активная системная красная волчанка центральной нервной системы, в том числе ретинит, плохо контролируемое судорожное нарушение, острая спутанность сознания, миелит, инсульт, церебральная атаксия или деменция
    Высокий риск клинически значимого кровотечения или любого состояния, в связи с которым требуется плазмаферез, внутривенное введение иммуноглобулина или неотложные трансфузии продуктов крови
    Значительное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению Исследователя, может быть препятствием для участия пациента в этом исследовании
    ВИЧ-инфекция
    Если это требуется в соответствии с локальными нормативами, для пациентов с неизвестным статусом ВИЧ-инфекции, тестирование на ВИЧ должно быть выполнено во время скрининга
    Туберкулезная (ТВ) инфекция
    Если это требуется в соответствии с локальными нормативами или соответствует локальной клинической практике, тестирование на скрытый туберкулез должно быть проведено во время скрининга
    Скрытый туберкулез после завершения необходимого лечения не является критерием невключения
    Любая активная инфекция кроме грибковой инфекции ногтевого ложа
    Любые значимые эпизоды инфекции, которые также соответствуют любым из нижеперечисленных критериев:
    Потребовала госпитализации в течение 8 недель до скрининга или в течение скрининга
    Потребовала лечения с внутривенным введением антибиотиков (или противоинфекционных препаратов) в течение 8 недель перед скринингом или во время скрининга
    Потребовала лечения с пероральным применением антибиотиков (или противоинфекционных препаратов) в течение 2 недель перед скринингом или во время скрининга
    Применение антибиотиков или противоинфекционных препаратов в отсутствие значимых эпизодов инфекции не является критерием невключения
    Наличие в анамнезе серьезной рецидивной или хронической инфекции
    Наличие в анамнезе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ)
    Наличие в анамнезе злокачественных новообразований, в том числе солидных опухолей, гематологических опухолей и рака in situ в течение последних 5 лет
    Пациенты с немеланомными злокачественными новообразованиями кожи, которые были радикально пролечены или удалены хирургически и были излечены, могут принять участие в этом исследовании
    Обширное хирургическое вмешательство, в связи с которым потребовалась госпитализация в течение 4 недель до скрининга или в течение скрининга
    Текущее злоупотребление алкоголем или наркотиками или злоупотребление алкоголем или наркотиками за период, охватывающий 12 месяцев до скрининга или во время скрининга
    Непереносимость или противопоказания к исследуемой терапии, в том числе любое из нижеперечисленного:
    Наличие в анамнезе тяжелых аллергических или анафилактических реакций на моноклональные антитела или известная гиперчувствительность к любому из компонентов в составе инфузии обинутузумаба
    Непереносимость пероральных или внутривенных кортикостероидов или противопоказания к их применению
    Непереносимость микофенолата мофетила
    Невозможность периферического венозного доступа
    Любые из следующих лабораторных показателей:
    Активность АСТ или АЛТ >2,5 раза выше верхней границы нормы
    Активность амилазы или липазы >2 раз выше верхней границы нормы
    Концентрация нейтрофильных гранулоцитов <1,5х103/мкл
    Позитивный  результат  теста  на  поверхностный  антиген  вируса  гепатита  В (HBsAg)
    Пациенты с отрицательным результатом теста на HBsAg и положительным результатом теста на ядерный антиген вируса гепатита В (HBcAb) при отсутствии выявляемой ДНК вируса гепатита В (HBV) могут принять участие исследовании, но им требуется ежемесячный мониторинг ДНК вируса гепатита В, в течение исследуемой терапии и 12 месяцев после последнего получения обинутузумаба или плацебо
    Положительный результат серологического анализа на инфекцию вирусом гепатита С
    Пациенты с положительным результатом теста на антитела к вирусу гепатита С при отсутствии определяемого РНК вируса гепатита (HCV) за период, охватывающий не менее 6 месяцев после завершения антивирусной терапии, могут принять участие в исследовании, но им требуется регулярный мониторинг РНК вируса гепатита С
    Концентрация гемоглобина <7 г/дл, за исключением случаев, когда это вызвано аутоиммунной гемолитической анемией в результате системной красной волчанки
    Концентрация тромбоцитов <25000/мкл
    Положительный результат теста на хорионический гонадотропин человека, выполненного во время скрининга
     
    Экспериментальный препарат (исследуемый препарат)
    Введение обинутузумаба в дозе 1000 мг или плацебо будет осуществляться в виде внутривенной инфузии в рамках слепой терапии в День 1, а также на Неделях 2, 24, 26, 50 и 52. У пациентов с адекватным ответом на Неделе 76 последующие инфузии в слепом режиме будут проведены на Неделе 80 и затем каждые 6 месяцев. Терапия в открытом режиме будет проводиться в том же режиме, в каком она проводилась изначально, с выполнением инфузий в День 1 открытой терапии, а также на Неделях 2, 24, 26, 52 открытой терапии и затем каждые 6 месяцев.
     
    Препарат сравнения (плацебо)
    Плацебо (соответствующее обинутузумабу 1000 мг) будут вводить в период терапии в слепом режиме согласно описанию выше для обинутузумаба.
     
    Общая информация об обинутузумабе
    Обинутузумаб (ГАЗИВА, ГАЗИВАРО) представляет собой рекомбинантное моноклональное гуманизированное гликоинженерное антитело типа II изотипа IgG1 к CD20, специфически таргетированное к внеклеточной петле трансмембранного антигена CD20, который экспрессируется на поверхности доброкачественных и злокачественных пре-В- и зрелых В-лимфоцитов, но не экспрессируется на гемопоэтических стволовых клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках или клетках других нормальных тканей (Mössner et al. 2010; Niederfellner et al. 2011; Klein et al. 2013).
    В настоящее время обинутузумаб одобрен в ряде стран, в комбинации с хлорамбуцилом для лечения ранее не получавших терапии пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ); для лечения (в комбинации с химиотерапией с последующей монотерапией у пациентов, у которых удалось добиться по крайней мере частичной ремиссии) взрослых пациентов, ранее не получавших терапии по поводу фолликулярной лимфомы (ФЛ) стадии II с объемной лимфаденопатией, стадии III или IV; а также для лечения (в комбинации с бендамустином с последующей монотерапией) пациентов с фолликулярной лимфомой, у которых после схемы терапии, включающей ритуксимаб, развился рецидив, или которые оказались рефрактерны к такой терапии.
    По сравнению с антителами к CD20 типа I обинутузумаб вызывает более выраженные антителозависимую клеточную цитотоксичность и антителозависимый клеточный фагоцитоз, характеризуется более выраженным действием, направленным на уничтожение В-лимфоцитов, и менее зависим от комплемент-зависимой цитотоксичности (Mössner et al. 2010). Поскольку обинутузумаб не вызывает перераспределения CD20 в связанные с мембранами липидные рафты, он также характеризуется сниженной интернализацией (Reddy et al. 2017). Гликоинженерия Fc-части обинутузумаба позволила добиться более высокой аффинности к рецепторам Fc RIII на иммунных эффекторных клетках, таких как клетки-естественные киллеры (NK) и макрофаги/моноциты (Mössner et al. 2010).
    По сравнению с ритуксимабом обинутузумаб вызывает более выраженную деплецию периферических и тканевых В-лимфоцитов, о чем свидетельствуют данные экспериментов на приматах (Mössner et al. 2010) и мышиных моделях, предрасположенных к волчанке (неопубликованные данные, принадлежащие компании «Рош»). В исследованиях in vitro в образцах крови, полученных у пациентов с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой, была продемонстрирована более высокая цитотоксичность в отношении B-лимфоцитов и более выраженная активация клеток-естественных киллеров обинутузумабом по сравнению с ритуксимабом (Reddy et al. 2017). В исследовании II фазы WA29748 (NOBILITY) на фоне терапии обинутузумабом у пациентов с волчаночным нефритом быстрая и полная деплеция В-лимфоцитов была более выраженной по сравнению с наблюдавшейся на фоне терапии ритуксимабом в исследовании III фазы U2970g (LUNAR).
    Оценка безопасности обинутузумаба проводилась в клинических исследованиях у пациентов с онкологическими и неонкологическими заболеваниями (см. Брошюру Исследователя по применению обинутузумаба в иммунологии). В этих исследованиях принимали участие пациенты с хроническим лимфоцитарным лейкозом или неходжкинской лимфомой (НХЛ), которые получали обинутузумаб в дозах 50-2000 мг, преимущественно в комбинации с химиотерапией. Данные у пациентов с неонкологическими заболеваниями были получены у пациентов с волчаночным нефритом, которым проводилась терапия обинутузумабом в комбинации с микофенолата мофетилом и кортикостероидами, и у пациентов с терминальной стадией болезни почек, которым после терапии обинутузумабом внутривенно вводили иммуноглобулин в высоких дозах (IVIG).
    Оценка эффективности обинутузумаба в популяциях пациентов с неонкологическими заболеваниями проводилась у пациентов с волчаночным нефритом (NOBILITY) и в экспериментальном исследовании, проведенном у пациентов с терминальной стадией болезни почек (исследование WT29749 [THEORY]). В исследовании NOBILITY, представлявшем собой двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование II фазы, проводилось сравнение эффективности и безопасности обинутузумаба в комбинации с микофенолата мофетилом/микофеноловой кислотой (группа обинутузумаба) и плацебо в комбинации с микофенолата мофетилом/микофеноловой кислотой (группа плацебо) у пациентов с пролиферативным волчаночным нефритом класса III и IV по классификации ISN/RPS 2003 года, были выполнены критерии первичной и ключевых вторичных конечных точек эффективности (см. Раздел 1.3). Исследование THEORY представляло собой открытое исследование Ib фазы, проведенное у высокосенсибилизированных пациентов с конечной стадией болезни почек, ожидающих трансплантации почки. У большинства пациентов влияние обинутузумаба в комбинации с внутривенным введением иммуноглобулина в высоких дозах на аллосенсибилизацию лейкоцитарного антигена человека было ограниченным и не имело клинического значения.
     
    ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ
    Это двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах со сравнением эффективности и безопасности обинутузумаба по сравнению с плацебо у пациентов с волчаночным нефритом III или IV класса по классификации ISN/RPS от 2003 года, получивших стандартную терапию микофенолата мофетилом и кортикостероидами.
    После периода скрининга длительностью до 28 дней рандомизированные пациенты будут получать инфузии обинутузумаба 1000 мг или плацебо в слепом режиме в день 1 и на неделях 2, 24, 26, 50 и 52 в трех группах лечения. Все пациенты будут получать микофенолата мофетил и кортикостероиды. Первичную конечную точку, частоту ответов со стороны почек, будут оценивать на неделе 76.
    Пригодность для последующих инфузий после 76-й недели будет определяться на основании проведенной исследователем оценки адекватности ответа на лечение, необходимости увеличения интенсивности терапии и наличия неподдающихся коррекции возникших во время лечения нежелательных явлений (НЯ) на неделе 76. Пациенты с адекватным ответом на неделе 76 продолжат инфузии в слепом режиме каждые 6 месяцев. Пациенты с недостаточным ответом и некоторым улучшением относительно исходного уровня будут соответствовать критериям перехода на открытую терапию. В ходе этого процесса не будут раскрывать информацию о назначенной рандомизированной терапии, слепые коды будут сохраняться до раскрытия кодов лечения в этом исследовании.
    За всеми пациентами будут наблюдать до оценки на неделе 76 и в течение по крайней мере 12 месяцев после заключительной дозы обинутузумаба или плацебо. Пациентам с сохраняющейся деплецией B -лимфоцитов может потребоваться дополнительное наблюдение (см. полный текст протокола).