Критерии включения в исследование CA41705

---

Критерии включения

Для включения в исследование пациенты должны соответствовать следующим критериям:

• Подписанная форма информированного согласия
• Возраст от 18 до 75 лет на момент подписания информированного согласия
• Способность выполнять требования протокола исследования, по мнению Исследователя
• Наличие волчаночного нефрита III или IV класса согласно классификации ISN/RPS 2003 по данным биопсии почки, выполненной в течение 6 месяцев до скрининга или во время скрининга (см. Приложение 2)
• Помимо заболевания III или IV класса у пациента может быть заболевание V класса
• Системная красная волчанка согласно критериям (EULAR/ACR), наличие волчаночного нефрита III или IV класса и положительного АНФ клетках HEp-2 ≥1:80  в настоящее время или в прошлом или по эквивалентным результатам
• Соотношение белка и креатинина в моче ≥1 по результатам анализа суточной мочи на скрининге
• Как минимум однократное внутривенное получение пульс-терапии метилпреднизолоном в дозе ≥250 мг или эквивалентной терапии текущего эпизода активного волчаночного нефрита в течение 6 месяцев до скрининга или во время скрининга
• Допускается внутривенное введение не более 3 граммов метилпреднизолона или эквивалентная терапия в течение 4 недель до скрининга или во время скрининга
• Для женщин, способных к рождению детей: согласие на воздержание от гетеросексуальных половых контактов или на применение мер контрацепции, а также согласие на отказ от донорства яйцеклеток в соответствии с тем, как указано ниже
• Для мужчин: согласие на воздержание от гетеросексуальных половых контактов или на применение мер контрацепции, а также согласие на отказ от донорства спермы в соответствии с тем, как указано ниже

 

Критерии невключения

В это исследование не должны включаться пациенты, соответствовавшие любому из нижеследующих критериев:

• Беременные или кормящие грудью женщины, или женщины, планирующие беременность во время проведения исследования или в течение 18 месяцев после последнего получения обинутузумаба или в течение 6 недель после последнего получения микофенолата мофетила
• У женщин, способных к рождению детей, должны быть отрицательные результаты теста на беременность по моче во время скрининга. Положительные результаты такого теста должны быть подтверждены с помощью теста на беременность по сыворотке крови
• Тяжелая почечная недостаточность, установленная по расчетной скорости клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2 (при расчете по формуле CKD-EPI) или необходимость в гемодиализе, или в трансплантации почки
• Склероз >50% клубочков по данным биопсии почки
• Наличие быстропрогрессирующего гломерулонефрита, определяемое по любому из следующих критериев:
• Образование "серпов" в ≥50% клубочков по данным биопсии почки
• Стойкое повышение концентрации креатинина в сыворотке крови в течение 2 месяцев перед скринингом
• По мнению Исследователя у пациента имеется быстропрогрессирующий гломерулонефрит
• Получение любой запрещенной к применению терапии:
• Любая   анти-CD20   терапия, такая   как   ритуксимаб,   окрелизумаб   или обинутузумаб менее чем за 9 месяцев до скрининга или во время скрининга
• Если анти-CD20 терапия была получена в периоде от 9 до 12 месяцев до скрининга, то концентрация периферических CD19+ В-лимфоцитов должна быть ≥25 клеток/мкл
• Циклофосфамид, такролимус, циклоспорин или воклоспорин в течение 2 месяцев до скрининга или во время скрининга
• Любая биологическая терапия (помимо анти-CD20 терапии), такая как белимумаб, устекинумаб, анифролумаб, секукинумаб, атацисепт и другие аналогичные препараты в течение 2 месяцев до скрининга или во время скрининга
• Пероральные ингибиторы янус-ассоциированной киназы (JAK), тирозинкиназы Брутона (BTK) или тирозинкиназы-2 (TYK2), в том числе барицитиниб, тофацитиниб, упадацитиниб, филготиниб, ибрутиниб или фенебрутиниб, или любой иной исследуемый препарат в течение 2 месяцев до скрининга или во время скрининга
• Получение любой живой вакцины в течение 28 дней до скрининга или во время скрининга
• Тяжелая активная системная красная волчанка центральной нервной системы, в том числе ретинит, плохо контролируемое судорожное нарушение, острая спутанность сознания, миелит, инсульт, церебральная атаксия или деменция
• Высокий риск клинически значимого кровотечения или любого состояния, в связи с которым требуется плазмаферез, внутривенное введение иммуноглобулина или неотложные трансфузии продуктов крови
• Значительное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению Исследователя, может быть препятствием для участия пациента в этом исследовании
• ВИЧ-инфекция
• Если это требуется в соответствии с локальными нормативами, для пациентов с неизвестным статусом ВИЧ-инфекции, тестирование на ВИЧ должно быть выполнено во время скрининга
• Туберкулезная (ТВ) инфекция
• Если это требуется в соответствии с локальными нормативами или соответствует локальной клинической практике, тестирование на скрытый туберкулез должно быть проведено во время скрининга
• Скрытый туберкулез после завершения необходимого лечения не является критерием невключения
• Любая активная инфекция кроме грибковой инфекции ногтевого ложа
• Любые значимые эпизоды инфекции, которые также соответствуют любым из нижеперечисленных критериев:
• Потребовала госпитализации в течение 8 недель до скрининга или в течение скрининга
• Потребовала лечения с внутривенным введением антибиотиков (или противоинфекционных препаратов) в течение 8 недель перед скринингом или во время скрининга
• Потребовала лечения с пероральным применением антибиотиков (или противоинфекционных препаратов) в течение 2 недель перед скринингом или во время скрининга
• Применение антибиотиков или противоинфекционных препаратов в отсутствие значимых эпизодов инфекции не является критерием невключения
• Наличие в анамнезе серьезной рецидивной или хронической инфекции
• Наличие в анамнезе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ)
• Наличие в анамнезе злокачественных новообразований, в том числе солидных опухолей, гематологических опухолей и рака in situ в течение последних 5 лет
• Пациенты с немеланомными злокачественными новообразованиями кожи, которые были радикально пролечены или удалены хирургически и были излечены, могут принять участие в этом исследовании
• Обширное хирургическое вмешательство, в связи с которым потребовалась госпитализация в течение 4 недель до скрининга или в течение скрининга
• Текущее злоупотребление алкоголем или наркотиками или злоупотребление алкоголем или наркотиками за период, охватывающий 12 месяцев до скрининга или во время скрининга
• Непереносимость или противопоказания к исследуемой терапии, в том числе любое из нижеперечисленного:
• Наличие в анамнезе тяжелых аллергических или анафилактических реакций на моноклональные антитела или известная гиперчувствительность к любому из компонентов в составе инфузии обинутузумаба
• Непереносимость пероральных или внутривенных кортикостероидов или противопоказания к их применению
• Непереносимость микофенолата мофетила
• Невозможность периферического венозного доступа
• Любые из следующих лабораторных показателей:
• Активность АСТ или АЛТ >2,5 раза выше верхней границы нормы
• Активность амилазы или липазы >2 раз выше верхней границы нормы
• Концентрация нейтрофильных гранулоцитов <1,5х103/мкл
• Позитивный  результат  теста  на  поверхностный  антиген  вируса  гепатита  В (HBsAg)
• Пациенты с отрицательным результатом теста на HBsAg и положительным результатом теста на ядерный антиген вируса гепатита В (HBcAb) при отсутствии выявляемой ДНК вируса гепатита В (HBV) могут принять участие исследовании, но им требуется ежемесячный мониторинг ДНК вируса гепатита В, в течение исследуемой терапии и 12 месяцев после последнего получения обинутузумаба или плацебо
• Положительный результат серологического анализа на инфекцию вирусом гепатита С
• Пациенты с положительным результатом теста на антитела к вирусу гепатита С при отсутствии определяемого РНК вируса гепатита (HCV) за период, охватывающий не менее 6 месяцев после завершения антивирусной терапии, могут принять участие в исследовании, но им требуется регулярный мониторинг РНК вируса гепатита С
• Концентрация гемоглобина <7 г/дл, за исключением случаев, когда это вызвано аутоиммунной гемолитической анемией в результате системной красной волчанки
• Концентрация тромбоцитов <25000/мкл
• Положительный результат теста на хорионический гонадотропин человека, выполненного во время скрининга

 

Экспериментальный препарат (исследуемый препарат)

Введение обинутузумаба в дозе 1000 мг или плацебо будет осуществляться в виде внутривенной инфузии в рамках слепой терапии в День 1, а также на Неделях 2, 24, 26, 50 и 52. У пациентов с адекватным ответом на Неделе 76 последующие инфузии в слепом режиме будут проведены на Неделе 80 и затем каждые 6 месяцев. Терапия в открытом режиме будет проводиться в том же режиме, в каком она проводилась изначально, с выполнением инфузий в День 1 открытой терапии, а также на Неделях 2, 24, 26, 52 открытой терапии и затем каждые 6 месяцев.

 

Препарат сравнения (плацебо)

Плацебо (соответствующее обинутузумабу 1000 мг) будут вводить в период терапии в слепом режиме согласно описанию выше для обинутузумаба.

 

Общая информация об обинутузумабе

Обинутузумаб (ГАЗИВА, ГАЗИВАРО) представляет собой рекомбинантное моноклональное гуманизированное гликоинженерное антитело типа II изотипа IgG1 к CD20, специфически таргетированное к внеклеточной петле трансмембранного антигена CD20, который экспрессируется на поверхности доброкачественных и злокачественных пре-В- и зрелых В-лимфоцитов, но не экспрессируется на гемопоэтических стволовых клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках или клетках других нормальных тканей (Mössner et al. 2010; Niederfellner et al. 2011; Klein et al. 2013).

В настоящее время обинутузумаб одобрен в ряде стран, в комбинации с хлорамбуцилом для лечения ранее не получавших терапии пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ); для лечения (в комбинации с химиотерапией с последующей монотерапией у пациентов, у которых удалось добиться по крайней мере частичной ремиссии) взрослых пациентов, ранее не получавших терапии по поводу фолликулярной лимфомы (ФЛ) стадии II с объемной лимфаденопатией, стадии III или IV; а также для лечения (в комбинации с бендамустином с последующей монотерапией) пациентов с фолликулярной лимфомой, у которых после схемы терапии, включающей ритуксимаб, развился рецидив, или которые оказались рефрактерны к такой терапии.

По сравнению с антителами к CD20 типа I обинутузумаб вызывает более выраженные антителозависимую клеточную цитотоксичность и антителозависимый клеточный фагоцитоз, характеризуется более выраженным действием, направленным на уничтожение В-лимфоцитов, и менее зависим от комплемент-зависимой цитотоксичности (Mössner et al. 2010). Поскольку обинутузумаб не вызывает перераспределения CD20 в связанные с мембранами липидные рафты, он также характеризуется сниженной интернализацией (Reddy et al. 2017). Гликоинженерия Fc-части обинутузумаба позволила добиться более высокой аффинности к рецепторам Fc RIII на иммунных эффекторных клетках, таких как клетки-естественные киллеры (NK) и макрофаги/моноциты (Mössner et al. 2010).

По сравнению с ритуксимабом обинутузумаб вызывает более выраженную деплецию периферических и тканевых В-лимфоцитов, о чем свидетельствуют данные экспериментов на приматах (Mössner et al. 2010) и мышиных моделях, предрасположенных к волчанке (неопубликованные данные, принадлежащие компании «Рош»). В исследованиях in vitro в образцах крови, полученных у пациентов с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой, была продемонстрирована более высокая цитотоксичность в отношении B-лимфоцитов и более выраженная активация клеток-естественных киллеров обинутузумабом по сравнению с ритуксимабом (Reddy et al. 2017). В исследовании II фазы WA29748 (NOBILITY) на фоне терапии обинутузумабом у пациентов с волчаночным нефритом быстрая и полная деплеция В-лимфоцитов была более выраженной по сравнению с наблюдавшейся на фоне терапии ритуксимабом в исследовании III фазы U2970g (LUNAR).

Оценка безопасности обинутузумаба проводилась в клинических исследованиях у пациентов с онкологическими и неонкологическими заболеваниями (см. Брошюру Исследователя по применению обинутузумаба в иммунологии). В этих исследованиях принимали участие пациенты с хроническим лимфоцитарным лейкозом или неходжкинской лимфомой (НХЛ), которые получали обинутузумаб в дозах 50-2000 мг, преимущественно в комбинации с химиотерапией. Данные у пациентов с неонкологическими заболеваниями были получены у пациентов с волчаночным нефритом, которым проводилась терапия обинутузумабом в комбинации с микофенолата мофетилом и кортикостероидами, и у пациентов с терминальной стадией болезни почек, которым после терапии обинутузумабом внутривенно вводили иммуноглобулин в высоких дозах (IVIG).

Оценка эффективности обинутузумаба в популяциях пациентов с неонкологическими заболеваниями проводилась у пациентов с волчаночным нефритом (NOBILITY) и в экспериментальном исследовании, проведенном у пациентов с терминальной стадией болезни почек (исследование WT29749 [THEORY]). В исследовании NOBILITY, представлявшем собой двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование II фазы, проводилось сравнение эффективности и безопасности обинутузумаба в комбинации с микофенолата мофетилом/микофеноловой кислотой (группа обинутузумаба) и плацебо в комбинации с микофенолата мофетилом/микофеноловой кислотой (группа плацебо) у пациентов с пролиферативным волчаночным нефритом класса III и IV по классификации ISN/RPS 2003 года, были выполнены критерии первичной и ключевых вторичных конечных точек эффективности (см. Раздел 1.3). Исследование THEORY представляло собой открытое исследование Ib фазы, проведенное у высокосенсибилизированных пациентов с конечной стадией болезни почек, ожидающих трансплантации почки. У большинства пациентов влияние обинутузумаба в комбинации с внутривенным введением иммуноглобулина в высоких дозах на аллосенсибилизацию лейкоцитарного антигена человека было ограниченным и не имело клинического значения.

 

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Это двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах со сравнением эффективности и безопасности обинутузумаба по сравнению с плацебо у пациентов с волчаночным нефритом III или IV класса по классификации ISN/RPS от 2003 года, получивших стандартную терапию микофенолата мофетилом и кортикостероидами.

После периода скрининга длительностью до 28 дней рандомизированные пациенты будут получать инфузии обинутузумаба 1000 мг или плацебо в слепом режиме в день 1 и на неделях 2, 24, 26, 50 и 52 в трех группах лечения. Все пациенты будут получать микофенолата мофетил и кортикостероиды. Первичную конечную точку, частоту ответов со стороны почек, будут оценивать на неделе 76.

Пригодность для последующих инфузий после 76-й недели будет определяться на основании проведенной исследователем оценки адекватности ответа на лечение, необходимости увеличения интенсивности терапии и наличия неподдающихся коррекции возникших во время лечения нежелательных явлений (НЯ) на неделе 76. Пациенты с адекватным ответом на неделе 76 продолжат инфузии в слепом режиме каждые 6 месяцев. Пациенты с недостаточным ответом и некоторым улучшением относительно исходного уровня будут соответствовать критериям перехода на открытую терапию. В ходе этого процесса не будут раскрывать информацию о назначенной рандомизированной терапии, слепые коды будут сохраняться до раскрытия кодов лечения в этом исследовании.

За всеми пациентами будут наблюдать до оценки на неделе 76 и в течение по крайней мере 12 месяцев после заключительной дозы обинутузумаба или плацебо. Пациентам с сохраняющейся деплецией B -лимфоцитов может потребоваться дополнительное наблюдение (см. полный текст протокола).